Риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к дислипидемии

Данная панель предназначена для определения наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца. Панель включает в себя определение полиморфизмов следующих генов: AMPD1 (Q12X G>A rs17602729), HIF1A (P582S C>T rs11549465), MMP3 (5А>6А rs3025058), APOE (C112R T>C rs429358), APOE (R158C C>T rs7412), CDKN2A/2B (G>C rs1333049). Ишемическая болезнь сердца — патологическое состояние, характеризующееся нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий из-за сужения просвета сосуда. При этом происходит нехватка кислорода (гипоксия) мышечной ткани, возникает загрудинная боль (стенокардия). Главная причина болезни — атеросклероз, характеризующийся образованием жировых отложений в просвете сосуда, затрудняющих кровоток. Жировые отложения формируют атеросклеротические бляшки, которые могут оторваться и закупорить более мелкие сосуды, вызывая острую форму ИБС — инфаркт миокарда. Ген AMPD1 контролирует синтез фермента специфической скелетно-мышечной аденозинмонофосфатдезаминаза (АМФ-дезаминаза М-изоформа). Этот фермент играет ключевую роль в энергетическом обмене мышечных клеток (включая клетки сердечной мышцы — кардиомиоциты). Он превращает АМФ (аденозинмонофосфат) в ИМФ (инозинмонофосфат), что является важным шагом в регенерации АТФ — основного источника энергии для мышечного сокращения. Полиморфизм в гене AMPD1 приводит к образованию стоп-кодона, что завершает синтез белка раньше времени и делает его неактивным. У людей с генотипом ТТ (гомозигот) наблюдается значительное снижение активности фермента, из-за чего уровень аденозина в крови повышается. В условиях ишемии это может привести к расширению сосудов и уменьшению повреждений, вызванных недостатком крови. Таким образом у одного и того же человека этот полиморфизм может проявляться как миопатия (мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок) и одновременно как фактор, положительно влияющий на течение ИБС. Ген HIF1A является главным регулятором клеточного и системного ответов на гипоксию, так как активирует транскрипцию многих генов, вовлеченных, в том числе, в энергетический обмен, апоптоз, ангиогенез, а также генов, продукты деятельности которых усиливают доставку кислорода или способствуют метаболической адаптации к гипоксии. Замена Pro на Ser в 582 положении приводит к увеличению трансактивационной способности белка HIF1A и ассоциирована с риском возникновения осложнений при ИБС вследствие снижения развития коллатерального кровоснабжения. Ген MMP3 отвечает за производство белка, который относится к семейству матриксных металлопротеиназ. Эти ферменты помогают разрушать и обновлять соединительную ткань. Они участвуют в расщеплении различных компонентов соединительной ткани, таких как протеогликаны и коллагены типов II, IV, IX и XI. MMP3 также может активировать другие ферменты, которые помогают разрушать экстрацеллюлярный матрикс. Полиморфизм в гене MMP3 связан с уменьшением активности этого гена и снижением уровня фермента. Это может увеличить риск прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) и сужения коронарных артерий, но не связано с острым инфарктом миокарда. Ген APOE расположен на 19-й хромосоме и кодирует аполипопротеин Е, который представляет собой белок плазмы крови, входящий в состав хиломикронов (липопротеинов, образующихся в тонком кишечнике в процессе всасывания экзогенных липидов) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПНП). Основная функция аполипопротеина E — участие в составе липопротеинов в транспортировке холестерина к тканям от мест его синтеза или всасывания. Существуют три изоформы аполипопротеина Е (APOE2, -E3 и -E4), которые кодируются тремя разными аллелями гена. Е2, Е3 и Е4 изоформы отличаются аминокислотной последовательностью в двух сайтах. Изменения в структуре ApoE влияют на метаболизм холестерина, что в свою очередь влияет на вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Также дефекты в гене аполипопротеина E приводят к семейной дисбеталипопротеинемии или к гиперлипопротеинемии III типа (HLP III), при которых увеличение уровня холестерина и триглицеридов в плазме являются следствием нарушения выведения остатков хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Ген CDKN2A/2B кодирует некодирующие РНК, которые участвуют в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Мутация может нарушать нормальную экспрессию этих РНК, что приводит к изменениям в клеточных процессах, связанным с пролиферацией и выживанием клеток. Это может способствовать развитию атеросклероза, основного механизма, лежащего в основе ИБС.